本书由
中国抗癌协会抗癌
药物专业委员会主任委员,中国
药理学会
肿瘤药理专业委员会主任委员甄永苏院士主编,60位药物研究与开发各个领域的专家,包括6位中国工程院院士和多位国内著名专家,共同编写。从新药研究、开发和应用密切相关的4个方面入手进行阐述,包括:①研究现状与发展趋向,对于肿瘤药物
治疗与抗肿瘤新药研究相关的
基础和
临床领域的研究现状与发展趋向进行较全面的概括与探讨;②药物靶点与筛选方法,对于抗肿瘤药物分子靶点的
理论依据及其检测方法进行较深入的介绍与讨论;③药物来源与研制
技术,对于药物筛选样品的来源与制备技术进行阐述,同时专门设立章节介绍与药物研制密切相关的网络资源;④药物
评价的
指导原则与方法,对包括药效学、毒理学与临床研究在内的新药评价的指导原则与方法进行说明,并对药动学基础内容进行阐述。
药物在恶性肿瘤治疗中发挥着重要的作用。肿瘤化疗与
外科手术、
放射治疗构成肿瘤综合治疗中的三大重要组成部分。随着抗肿瘤新药的不断发现、研制与应用,肿瘤化疗逐步显示从姑息性治疗向根治性治疗水平发展。近年来,功能基因组学、功能蛋白质组学、分子
病理学、分子药理学以及分子
治疗学等领域研究的进展大大加深了对恶性肿瘤的生物学本质与特征的认识,并促进了恶性肿瘤治疗药物的发现、研制与应用,显示令人瞩目的良好前景。
用药物治疗肿瘤虽已有悠久历史,但肿瘤药物治疗作为一门科学则始于20世纪40年代。50多年来,开展了系统的、大规模的抗肿瘤药物的筛选研究,发现与研制了为数众多的可用于临床肿瘤治疗的药物;应用于药物筛选的技术、模型和检测方法都有了重大发展。药物筛选的模型包括动物移植性肿瘤,体外培养的肿瘤细胞,模拟肿瘤某些特征的生物系统以及特定的分子靶点。筛选模型与检测方法从动物、细胞水平向分子水平发展,评价实验疗效的肿瘤模型从动物移植性肿瘤向在动物异种移植的人体肿瘤发展。对于新药的疗效与安全性评价更加严格和
规范。我于1954年开始从事实验肿瘤与药物研究,迄今工作50年,有机会见证和参与抗肿瘤药物研究领域这一发展进程。50年来曾先后开展实验动物肿瘤生物学特征与影响因素研究,新筛选模型方法包括“精原细胞法”、“核苷转运抑制”等的建立和应用,微生物活性产物的大量筛选,抗肿瘤抗生素(光辉霉素,博来霉素,平阳霉素,博安霉素,力达霉素等)的研究开发以及单克隆抗体导向药物的研究等。作为长期从事本领域工作的科研人员,深感新的抗肿瘤药物的发现与研究开发是一项多学科、多阶段的复杂性系统工程,实施这一项工作需要吸取生物
医药科学基础研究的
最新成果,需要采用新技术、新
材料与新方法,同时需要对新药研究的策略、靶点的选择、资源的利用与药物评价等多个环节进行综合思考与实施。
尽管抗肿瘤药物的研究与应用已经取得长足进步,但目前对多数类型肿瘤的治疗效果仍难以令人满意,因此,发现和研制新型抗肿瘤药物并在临床应用中取得更佳的治疗效果仍然是生物医药科学领域的重大课题与任务。目前我国有越来越多的科技人员从事抗肿瘤药物研究开发以及肿瘤药物治疗相关的实验与临床研究,对于抗肿瘤药物研究参考书的需求日见迫切。编写《抗肿瘤药物研究与开发》的目的是希望能提供一本综合性参考书,以促进科技人员对抗肿瘤药物研究领域的了解与学术交流,推动新药研究与开发。本书的特点是综合介绍抗肿瘤药物相关的基础研究与应用技术。编写内容力求涵盖抗肿瘤药物研究的整个过程与相关的各个方面,力求反映抗肿瘤药物研究的最新进展,力求切合抗肿瘤药物新药研发的实际需要,以体现系统性、新颖性和
实用性。
本书从新药研究开发和应用密切相关的4个方面进行阐述。①研究现状与发展趋向。对肿瘤药物治疗、抗肿瘤新药研究相关的基础和临床领域的研究现状与发展趋向进行较全面的概括与探讨,以利于思考与确定研究策略与方向。②药物靶点与筛选方法。对抗肿瘤药物分子靶点的理论依据及其检测方法进行较深入的介绍与讨论,以利于选择药物筛选靶点与采用相关的检测方法。③药物来源与研制技术。对药物筛选样品的来源与制备技术进行介绍与讨论,以利于确定研究开发药物资源的路线和采用相应的制备技术方法。④药物评价的指导原则与方法。对包括药效学、毒理学、药物
动力学与临床研究在内的新药评价的指导原则与方法进行介绍与讨论,以利于从整体的角度考虑药物筛选、临床前研究和临床研究工作的合理安排和实施。
抗肿瘤药物研究涉及多学科,要有多专业人员的参与。希望通过本书的编写出版能促进从事抗肿瘤药物研究的不同学科、不同专业人员之间的沟通和合作。
我深切感谢参与本书编写的各位专家学者,他们就不同专题撰写了高水平的具有实用价值的文稿。孙燕院士,顾健人院士,程书钧院士,刘耕陶院士,刘昌孝院士,高进教授等分别撰写有关章节,使本书增辉;本书的出版得到化学工业出版社领导和编辑的大力支持;本研究所同事张胜华在
资料整理方面做了出色的工作,在此一并致谢。最后,我要特别感谢中国工程院院士、著名药物药理学家桑国卫教授为本书作序。
抗肿瘤药物研究涉及学科与专业的面很广,有关基础与应用方面的进展日新月异,本书内容出现不足或错漏在所难免,恳望读者批评指正。
第1部分 研究现状与发展趋向
第1章 恶性肿瘤治疗的病理药理学基础与新药研发
(甄永苏)3 11 恶性肿瘤的基本特征3
111 肿瘤性质的定义3
112 肿瘤发生与发展过程的特征3
113 肿瘤细胞的
细胞生物学特征4
114 癌基因和抑癌基因4
115 肿瘤细胞增殖、分化与凋亡的特征5
116 肿瘤细胞增殖的动力学6
117 细胞分裂周期的调控7
118 肿瘤生长曲线7
119 实体性肿瘤的结构及肿瘤与间质的相互关系8
1110 肿瘤间质的生成过程9
1111 肿瘤生长的基本特征与肿瘤治疗9
12 抗肿瘤药物及其作用机制10
121 药物治疗肿瘤早期研究10
122 抗肿瘤药物的来源10
123 抗肿瘤药物在体内的过程与作用机制12
124 药物靶点与药物作用机制13
125 肿瘤对药物的敏感性14
126 肿瘤的耐药性15
127 抗肿瘤药物的毒性16
128 肿瘤微环境与药物效应16
129 抗肿瘤药物的综合效应17
13 抗肿瘤新药的发现与研究18
131 抗肿瘤新药的研究策略18
132 抗肿瘤药物的分子靶点19
133 抗肿瘤新药的来源21
134 抗肿瘤新药的筛选与评价22
135 抗肿瘤药物的研究趋向24
参考文献24
第2章 肿瘤
内科治疗的现状和展望(孙 燕)26
21 不同年代人类对肿瘤的认识26
211 肿瘤是一类古老的
疾病,但又和
现代化相关26
212 不同时代对肿瘤的认识不同,对
诊断和治疗起决定性
作用26
22 预防和治疗方面的进展28
221 预防28
222 治疗29
223 重视
康复和生活质量30
23 肿瘤内科治疗的发展30
231 内科治疗的历史回顾30
232 内科治疗的水平31
233 我国内科治疗肿瘤的发展31
24 合理用药34
241 综合治疗34
242 细胞增殖动力学35
243 根治的概念36
244 剂量强度37
245 剂量密度37
246 给药途径37
247 给药方法37
248 给药个体化37
249 克服耐药38
2410 细胞凋亡和分化诱导38
25 新世纪肿瘤治疗的动向39
251 循证
医学40
252 个体化40
253
标准化42
参考文献42
第3章 肿瘤细胞侵袭和转移与药物治疗
(高 进 刘玉琴)44 31 概述44
32 肿瘤细胞侵袭与转移的分类47
321 肿瘤细胞侵袭的分类47
322 肿瘤细胞转移模型分类47
323 转移程度的分级49
33 肿瘤细胞侵袭模型的建立和研究方法49
331 体外瘤细胞侵袭模型的建立及研究方法49
332 体内瘤细胞侵袭模型的建立及研究方法54
34 肿瘤转移模型的建立和研究方法中应关注的问题57
341 肿瘤转移模型建立的来源57
342 建立肿瘤转移模型过程中常遇到的问题57
343 转移模型建立和
设计研究方法中值得探讨的问题58
35 实验性手术切除原发瘤后局部复发及复发后转移模型的
建立59
36 肿瘤细胞侵袭转移过程相关因素及作用机制60
361 瘤细胞黏附与侵袭和转移的关系60
362 细胞运动性与瘤细胞侵袭和转移65
363 细胞外基质降解与瘤细胞的侵袭和转移的关系67
364
血管形成与侵袭转移的关系73
37 肿瘤细胞侵袭与转移的药物实验性治疗概况75
371 概述75
372 分类和要求75
373 抗肿瘤侵袭、转移药物寻找途径及设计思路75
参考文献76
第4章 肿瘤的
基因治疗(顾健人 李宗海)78
41 基因治疗概述78
411 基因治疗概念78
412 基因治疗途径78
413 基因治疗载体系统78
42 肿瘤基因治疗载体78
421 病毒基因治疗载体78
422 非病毒基因治疗载体82
43 治疗基因84
431 酶/前体药物基因治疗84
432 表达细胞周期调控基因和凋亡基因85
433 下调对肿瘤发生发展有关的基因表达85
434 细胞因子及免疫共刺激因子86
435 肿瘤相关性抗原86
44 肿瘤裂解性病毒86
441 肿瘤裂解性腺病毒87
442 肿瘤裂解性单纯疱疹病毒1型87
443 肿瘤裂解性呼肠孤病毒87
444 肿瘤裂解性痘病毒87
45 肿瘤基因治疗临床试验的现状88
451 肿瘤基因治疗临床方案88
452 基因治疗的基因导入系统88
453 肿瘤基因治疗所用的治疗基因88
46 肿瘤基因治疗的靶向性问题89
461 靶向基因导入89
462 靶向转录91
参考文献91
第5章 阻断癌变及
癌症预防(程书钧 乔友林)93
51 癌变阻断的科学基础93
52
营养与化学预防机制95
53 有关的肿瘤预防药物96
531 非甾体类抗炎药96
532 钙制剂97
533 β-胡萝卜素97
534 视黄醇类98
535 维生素E98
54 判断疗效的生物标记98
55 展望99
参考文献100
第6章
中医药治疗肿瘤(朴炳奎 李攻戍)101
61 概述101
62
中医药治疗肿瘤的临床运用及成绩101
621 中医药的治疗内容101
622 中医药治疗肿瘤的临床实践102
623 中
西医结合肿瘤治疗临床成绩104
63 临床实验与基础实验研究105
631
中药能提高机体抗癌机能105
632 中药对机体内环境的调节106
633 中药能诱导肿瘤细胞凋亡107
634 中药在抗肿瘤细胞转移的研究108
635 中药有可能逆转肿瘤细胞的多药耐药109
636 调节肿瘤细胞信号通路110
637 中医药肿瘤治疗与端粒酶111
64 治疗肿瘤中药新药的研制与临床试验111
641 中药的研究强调在传统中医药理论指导下进行111
642 中药抗癌药与抗癌辅助药112
643 药效学试验112
644 毒理学试验112
645 新药临床试验方案的设计和实施的要点112
65 讨论与结语113
651 继续坚持传统中医药理论的指导113
652 继续研究和探索中医证型与治则113
653 中医药治疗肿瘤的疗效评价标准急需制订114
654 重视中医药提高机体抗癌机能和抗转移方面的研究114
655 中医药在预防肿瘤、治疗癌前病变方面应受到重视115
656 要提高和改善中药新药临床试验的水平115
657 结语116
参考文献116
第7章 肿瘤细胞耐药以及克服耐药性的途径
(金 晶 刘耕陶)118 71 经典多药耐药机制118
711 P-糖蛋白118
712 多药耐药相关蛋白121
713 肺耐药相关蛋白121
714 乳腺癌耐药蛋白122
72 非经典的多药耐药机制123
721 解毒活性增强123
722 抗癌药物靶点调控的改变123
723 DNA修复能力增强123
724 凋亡通路受阻124
725 某些癌基因的活化124
726 蛋白激酶C125
73 肿瘤耐药分子的相互关系125
74 肿瘤多药耐药性的逆转125
741 针对P-gp以及MDR1基因的逆转126
742 针对MRP1的逆转剂127
743 其他逆转耐药方法129
744 中药多药耐药逆转剂的研究131
75 肿瘤多药耐药逆转剂药理研究的基本方法和技术132
751 体外多药耐药逆转药效学试验方法132
752 针对逆转P-gp介导的耐药研究132
76 结语137
参考文献138
第8章 细胞周期调控与肿瘤治疗(邵荣光)140
81 引言140
82 细胞周期分子调控140
83 细胞周期关卡分子调控142
831 PI3K相关激酶在细胞周期关卡中的作用143
832 p53和p21在G1-S关卡调控中的作用143
833 Cdc25C在G2-M关卡调控中的作用143
834 关卡效应因子Chk1和Chk2144
835 p53在G2期关卡调控中的作用145
84 靶向细胞周期动力学和细胞周期关卡途径的基本原理145
841 癌基因病毒激活周期素依赖性激酶和失活细胞周期
关卡途径146
842 G1-S转变途径在人肿瘤中的激活146
843 细胞周期关卡途径在肿瘤细胞中的缺失147
844 Ras/Raf信号途径对肿瘤细胞周期的影响148
85 干预治疗剂及其策略148
851 Cdk抑制剂148
852 细胞周期关卡激酶抑制剂150
853 其他位点干扰152
86 以细胞周期为靶点的抗癌药物的寻找153
参考文献154
第9章 干扰细胞微管与肿瘤治疗(蒋建东 李建农)158
91 微管的结构特点及相关功能158
911 α和β微管蛋白的结构和功能158
912 γ微管蛋白的结构和功能159
92 微管的动力学特点159
93 以微管为靶点的抗肿瘤药物研究161
931 秋水仙碱类161
932 长春碱类162
933 紫杉醇类163
934 结合新的位点的微管蛋白抑制剂163
94 抗微管微丝抗肿瘤药物的分子机制研究164
941 Bcl-2和Bax164
942 caspase家族成员165
943 PKA和PKC165
944 MAPKs166
95 抗微管微丝抗肿瘤药物的研究方向167
参考文献168
第10章 免疫调节与肿瘤治疗(李电东 梁越欣)171
101 肿瘤免疫机制171
1011 肿瘤抗原171
1012 肿瘤免疫应答172
1013 肿瘤免疫逃逸172
102 细胞因子治疗173
1021 白细胞介素173
1022 干扰素174
1023 肿瘤坏死因子和造血生长因子174
103 以树突状细胞为基础的肿瘤免疫治疗175
104 过继性细胞免疫治疗175
105 单克隆抗体和免疫导向治疗176
106 肿瘤疫苗治疗176
1061 肿瘤细胞疫苗176
1062 肿瘤多肽疫苗176
1063 肿瘤核酸疫苗177
1064 肿瘤基因工程疫苗177
1065 抗独特型肿瘤疫苗177
1066 其他177
107 其他免疫调节剂治疗177
1071 中药来源的免疫调节剂178
1072 微生物来源的免疫调节剂180
1073 人工合成的免疫调节剂181
参考文献181
第11章 肿瘤的时辰疗法(何琪杨)183
111 肿瘤时辰疗法的分子基础--昼夜节律183
1111 肿瘤时辰疗法概述183
1112 昼夜节律的概念183
1113 昼夜调节蛋白和调节机制184
1114 昼夜节律的信号输入过程185
1115 昼夜节律的信号输出过程186
112 昼夜节律对肿瘤发生和发展的影响186
1121 昼夜节律与临床肿瘤发生的关系187
1122 动物实验支持昼夜节律与临床肿瘤密
本书反映了抗肿瘤药物研究与开发的全景,从一定高度阐述了现状,可供从事抗肿瘤药物研究与开发及相关领域研究技术人员阅读与参考。