临床试验的管理和操作是一个
医药系统工程，其不仅涉及
医学和
药学领域的知识，还要求了解和掌握一定的药政、伦理、财务、法律、商务管理的原理。本书立足于此，在力图拓宽临床试验全过程的管理和细节的同时，加深操作
规范上的要点和方法，对临床试验各个环节规范要点、操作程序、监查对象等逐一展开论述，以期尽量弥补相对国外临床试验管理和操作程序
标准化，国内临床试验表现出的在多个方面的薄弱和不足。近几年来，有许多有关临床试验的书籍出版发行，但大多数集中于统计学原理和运用、
流行病学及临床
药理学、临床药代
动力学等专业领域。对于临床试验项目的具体操作和管理似乎鲜有撰述。国际上临床试验的管理和操作已经逐渐成为一个医药系统工程，它不仅涉及医学和药学领域的知识，还要求懂得和掌握药政规范、伦理学、财务、法律和商务项目管理的原理。不良的临床试验
设计就如同建筑在沙滩上的房屋，极容易被水冲垮；而一个精良的临床试验设计，如果配置不规范或监管和操作手段不良，不仅使临床试验设计的努力毁于一旦，而且也使试验结果的可靠性和真实性备受质疑。尽管近年来
中国的
药物临床试验管理和操作开始走向规范化，但如何按照国际化临床试验标准实际操作满足国际GCP要求的药物临床试验仍是一项挑战。近年来，跨国药物公司和集团都纷纷在中国建立药物研发中心，可以预计在未来的5年内，中国将会成为国际药物临床试验研究基地的重要组成部分。特别对于有志于把中国药物推向国际市场的药厂商们来说，了解如何规范药物临床试验方案和操作，以使自己的药物临床数据能被各国药政当局接受至关重要。所以，向中国有志于从事或已经从事这方面工作的人员提供一套全面和系统的临床试验专业操作和管理方法就成为本书写作的目的之一。
作为临床试验的重要环节，近年来如何为临床研究者们提供切合实际的临床试验管理和操作培训已成为当务之急。在国外，有关这些培训项目已逐步出现在大学和研究生院的课堂上，并有成为临床研究专业的趋势。一般介绍临床试验的书籍大多集中在试验设计的原理上，特别是统计学的方法和
理论指导等。本书不仅力图拓宽临床试验全过程的管理和设计细节，还加深操作规范上的要点和方法。比如，临床试验
中药物安全性的
监督，不仅仅是日常报告严重不良反应事件的发生，还需要体现在试验方法的设计和试验结果报告的各个环节中。临床试验项目的管理不只是涉及研究机构的选择、试验质量和行为的监查以及试验结果的报告，还应当考虑试验项目开始前的计划程序、相关配套服务和事务的协调，如合同研究组织的管理、中心实验室的监督和协调、数据管理环节的把关和衔接、财务预算和结算的实际操作以及药政事务的付诸实现等。任何临床试验的发生都涉及申办者和研究者两个方面。对申办者内部实现GCP的规范化管理和操作，以及对研究者行为规范化的监督和指导，都关系到临床试验结果的质量和严谨性。这二者之间的管理、操作重点和策略由于他们本身所担负的角色的不同而存在着明显的差异。所以，本书对临床试验各个环节规范要点、操作程序和监查对象等的讨论大多都是根据临床试验角色的变化及其相关的职责分别予以阐述。纵观临床试验全过程，临床试验的最重要的事务之一就是如何忠实地做好
资料的记录和保存，以便在日后的稽查和复核过程中可以再现原有的试验过程。“没有记录就没有发生”是临床试验管理和操作的重要
基础和原则。虽然有些试验程序文件的建立和存档似乎并不直接与良好临床试验设计有直接的关系，但它们对于维护良好临床试验实践的结果信誉却是必不可少的。在国内，临床试验在这些方面的规范程度和操作似乎还较为薄弱。在国外，大多数的临床试验管理和操作程序已成为标准化过程。按照这些程序获得临床试验数据普遍会较容易地被各国药政当局所认可。作为临床试验领域的新成员，中国在未来的5年内必须要适应和学会国际临床试验操作和管理规范。
从某种意义上来说，临床试验的项目管理和操作其实就是一种经验的积累和发挥。就像医生给病人看病一样，所接触的病案越多，医学知识和处理手段就越丰富。根据本人从事全球临床试验项目管理和操作的经验，并邀请相关领域的专业人士，本书的编著力求阐述和反映临床试验项目的实际
技术操作手段和核心程序，同时避免繁琐复杂的理论推导和介绍。从实际角度出发，对涉及临床试验的各个主要环节尽量详尽介绍，使从事临床试验领域人士在实践设计、操作和管理临床试验中能有所借鉴。但药物研究涉及医学界的所有领域，有些可能还涉及相关领域的特殊临床操作程序和要求，如
眼科、皮肤科等。这些特殊领域的临床试验程序可能并不能反映在本书讨论的范畴之中。显然，这里所介绍的临床试验管理和操作的概念属于通用型试验设计的方法和规范，而不是对各个医学领域特殊要求的分门别类的概述。概念的掌握和灵活应用远比机械地模仿和盲目地随从更重要。虽然临床试验涉及的研究领域具有多重性，未来本书读者背景知识、专业
技能和技术培训需求具有差异性，仍希望本书对临床试验不同阶段及其研究方法的介绍、相应专题的多层次讨论以及相关方法和
材料的总结和介绍能成为各类学生、专业人士和各种读者各取所需和殊途同归的工具。需要指出的是，本书的实践和方法的概述是基于全球GCP规范进行临床试验管理和操作的实际经验和理念，所以，书中介绍的某些临床试验程序并不一定与当今中国国内的实际状况相吻合，特别是涉及一些中国特色的法律
法规方面，还需要读者根据或咨询中国国家食品
药品监督管理局的药政要求在实际工作中加以考虑。鉴于国际GCP规范的不断完善和更新情形，读者在今后实际工作中可以根据更新的国际GCP规范在参考本书相关内容的基础上加以调整或修正。
最后，我应当感谢我的家人对我完成这本书的支持，特别是我的女儿AngelaLiu,虽然她只有12岁，却帮助我打印和整理书中
英文附录和文献部分。StevenZhang和EugeneZhu在繁忙的工作之余完成了本书中的若干章节的写作。BennyLi和RoseGao也运用他们丰富的专业知识分别贡献了
医疗器械和药政管理的内容。张钧寿教授在百忙之中帮助审阅了书中第13～16章的内容。这本书的编著不仅有助于我们对自己过去十余年的临床试验管理和操作经验做一个全面的系统总结，也使我们可以有机会与大家一起分享临床试验管理和操作的秘诀和心得。真诚地期待这本书的问世可以给准备入门的、新入门的和已经入门的同行都有所启发和帮助。如果本书还可以给中国的临床试验管理和操作更加迈向国际化标准有所帮助的话，将会使我更加欣慰。
刘川
2010年5月第1章临床试验中的良好实践标准和实践/1刘川
11良好临床实践(GCP)1
111GCP对临床试验承办者的重要性1
112GCP的历史发展2
113临床试验相关人员和部门的GCP职责6
12良好
生产实践(GMP)11
121良好生产实践原则11
122良好生产实践和良好临床实践的关系12
13临床良好文档实践(GDP)13
131临床良好文档实践原则14
132临床良好文档的规范15
14标准操作程序(SOP)18
第2章临床试验的伦理因素和实践/22刘川
21临床试验的双重性22
22临床试验中的伦理学考量23
221受试者的自主权23
222受益与风险24
223公正性25
224安慰剂的应用26
225统计学的应用27
23临床试验中伦理学的实践27
231研究者的职责和利益27
232受试者隐私权28
233知情同意书30
234独立伦理审查委员会36
24特别受试群体的临床试验伦理学因素38
241涉及
儿童的临床试验38
242涉及老年人的临床试验40
243涉及妇女的临床试验41
第3章临床试验的计划策略/42刘川
31药物研发阶段42
311临床前实验43
312研究新药申请和新药申请45
313临床试验的周期47
32临床试验的计划51
33临床试验项目团队54
331临床试验团队在临床试验各阶段的主要活动54
332临床试验项目团队主要成员56
第4章临床试验的设计方法/65刘川
41临床试验的设计要点66
411盲性法66
412随机法66
42临床试验的设计方法67
421平行对照法67
422整群随机法69
423交叉法69
424剂量梯度法72
425富集法77
426机动法77
427激将法79
428组合法80
429其他80
43桥接研究82
44上市后药物的临床再研究设计84
第5章临床试验的前期准备和操作/87刘川
51临床试验研究者和研究机构的选择87
511临床研究环境89
512选择研究者和研究机构的标准90
513临床试验研究者和研究机构的选择过程92
514研究者和研究机构的初步
评价93
52临床试验的可行性研究99
53研究前临床研究机构监查访问105
第6章临床试验项目的文件准备和培训/113刘川
61药政管理申请文件113
62伦理审查委员会审批文件114
63临床试验项目主档案的建立117
631临床试验项目中心和地方文档117
632研究机构临床试验项目文档119
633临床试验项目文档的长期存储121
64临床试验项目管理和监督专用报表124
641管理事务报表124
642临床事务报表130
643药政监管报表138
65临床试验项目交流计划141
66临床试验研究者
手册142
67临床试验项目监查员会议和研究者启动会议145
671会议的计划和准备146
672会议议程和评价148
第7章试验项目合同研究组织的选择和管理/154刘川
71试验项目合同研究组织选择的一般原则154
72试验项目临床研究组织的角色和管理160
721临床研究监查和数据管理组织161
722中心化验室161
723中心
心电图或其他专项检测技术组织166
724互动语音/网络应答系统技术组织167
725有效性评价等级量化表培训组织176
726数据或图像评价中心或专业人士的介入和管理程序186
727临床试验保险服务公司187
728文件翻译公司188
第8章临床试验的监查规范/190刘川
81试验项目的启动监查访问190
811启动监查访问的准备191
812启动监查访问的进行193
82试验项目进行中的监查活动196
821监查访问的准备198
822监查访问的频率和时间199
823监查访问的进行201
824监查访问的后续活动220
83临床试验项目监查指南221
第9章受试者的招募、留置和依从性策略与管理/224刘川
91受试者的招募224
911受试者招募常见方法224
912预测招募受试者人数233
92受试者的留置239
921受试者留置的常见挑战239
922受试者留置计划和策略240
93试验方案的依从性243
931试验方案非依从性的起源和后果243
932试验方案依从性的管理245
第10章临床试验项目的结束操作和管理/249刘川
101临床试验项目结束的类别249
102临床试验项目结束中的监查活动和程序250
1021研究机构的结束监查访问250
1022申办者试验项目的结束程序254
103临床试验项目结束后文件的存档255
第11章临床试验方案书的发展和管理/257刘川
111发展临床试验方案书的步骤257
1111试验方案书筹备程序258
1112发展临床方案纲要和概念表的管理258
1113发展临床试验方案书的管理260
1114发展临床试验修正书的管理262
112临床试验方案书设计应考虑的要点和常见的不足265
113临床试验项目纲要内容要素269
114临床试验方案书内容和框架格式270
115临床试验方案修正书279
第12章临床试验病例报告书的设计和管理/281刘川
121CRF发展程序管理281
1211CRF的设计审批281
1212CRF质量控制评价287
1213CRF的印刷、装订和运送289
1214CRF的完成290
122CRF的设计291
1221CRF的设计原则291
1222CRF的结构要素293
1223CRF的设计技巧295
1224受试者日志的设计和管理295
123CRF设计实例306
1231CRF书
案例306
1232CRF完成指南样本328
第13章首次人体临床试验/334张晓光
131临床前动物实验334
132药政管理部门对临床试验的审批335
133首次临床试验设计337
1331首次人体试验起始剂量的选择337
1332剂量渐升试验中每一试验剂量的选择338
1333受试者人数338
1334剂量限制性毒性、最大耐受剂量、推荐Ⅱ期剂量339
1335试验项目及结果评估339
134小结340
第14章生物利用度和生物等效性临床试验/341张晓光
141生物利用度341
142生物等效性342
1421生物等效性的概念342
1422生物等效性试验在药品研发和生产中的作用343
143生物利用度和生物等效性试验方法343
1431药物代谢动力学应用于BA和BE344
1432临床BA和BE试验设计与操作中的注意事项346
1433临床BA和BE试验样品的收集348
1434在测定血药浓度和
计算药物代谢动力学参数时的注意事项348
144药物的生物药学分类348
145决定是否需要进行临床生物等效性试验的条件349
1451口服液体制剂349
1452混悬剂349
1453片剂和胶囊剂349
1454用于局部
治疗的口服制剂352
146小结352
第15章群体药物代谢动力学应用与试验设计/354张晓光
151非线性混合作用模型法应用于群体药物代谢动力学数据
分析355
152群体药物代谢动力学和药效学在新药研发中的应用355
1521在临床前动物实验中的应用356
1522鉴别人体药物代谢动力学偏差的起源356
1523群体药物代谢动力学在特殊病人群体上的应用356
1524评价人种对药物代谢动力学的影响358
1525评价性别对药物代谢动力学的影响358
1526吸烟状况对药物代谢动力学的影响359
1527共同服用的药物对受试药的药物代谢动力学的影响359
153群体药物代谢动力学试验设计360
1531凭经验来确定取样点360
1532用
数学模型计算最佳样品点360
1533受试者数量361
154小结361
第16章研究药物药物相互作用的临床试验设计与方法/362张晓光
161药物药物相互作用的种类363
1611以代谢酶为基础的相互作用363
1612以转运蛋白为基础的相互作用363
162药物药物相互作用研究策略365
1621体外实验366
1622人体试验371
163小结376
第17章研究药物安全性考量和监督/378刘川
171研究药物的不良反应术语定义及其管理378
1711不良反应事件378
1712严重不良反应事件381
1713不良反应事件的特性归类和监督382
172临床试验的药物安全性数据的评价和运用385
1721安全性分析中的常用参数385
1722安全性分析的主要方法387
1723不良反应事件名称的医学归类389
173新药的心脏安全性
监测规范391
174药物安全性监督、报告和管理394
1741临床试验阶段的药物安全性监督机制及其管理394
1742不良反应事件的记录和报告的要求和方法399
1743严重不良反应事件数据的核对403
1744上市后药物安全性的监督与药物安全性的风险管理405
1745安全性数据的质量管理和稽查413
175临床试验安全性监督实施和管理415
1751临床试验安全性计划415
1752核心安全性信息的管理418
176临床试验数据管理委员会422
1761数据安全监督委员会422
1762数据终点评价委员会428
第18章临床试验的数据管理和分析/433刘川
181临床数据管理计划书的建立434
182统计分析计划书和统计编程细则文件的建立437
183数据管理体系的准备和建立442
1831数据和信息的概念442
1832数据管理项目的准备443
1833试验数据收集系统的建立和认证446
1834数据输入、追踪、核查和修正448
1835数据库的锁定和数据的发布456
184中期试验数据分析的管理460
185随机编码的管理464
第19章电子临床试验管理和操作/466刘川
191临床研究中的电子化临床体系467
192计算机辅助的临床数据收集和管理469
193电子化临床试验的药政监管要求477
1931电子签名规范477
1932安全性措施的实施和管理478
1933数据质量和完整性管理479
1934电子系统的认证482
1935电子化系统的运营管理486
1936电子化系统的风险管理488
194电子临床数据管理的发展趋势489
195电子临床试验数据系统的操作过程和管理494
1951发展EDC数据采集系统的程序和管理497
1952EDC系统的使用管理和角色的责任501
196临床数据交换标准的概念和运用504
第20章临床试验受试样本的随机化方法和管理/510朱元根
201完全随机化方法510
202变更板块随机化方法511
203分层板块随机化方法512
204动态适应随机化方法——极小化程序512
205如何在临床试验中应用随机化方法与实现它的步骤513
206随机分配方案的存档与管理515
207随机分配方案的解盲过程515
第21章样本的规模与可行性/521朱元根
211离散型样本大小的估计523
2111离散型单样本大小的估计523
2112离散型多样本大小的估计524
212连续型样本大小的估计526
2121连续型单样本大小的估计526
2122连续型多样本大小的估计527
213生存时间型样本大小的估计528
第22章临床试验的稽查操作和管理/531刘川
221稽查的基本方式和策略532
222申办者的稽查535
2221申办者自身的稽查535
2222申办者对研究机构和合同研究组织的稽查539
223伦理委员会对研究机构的稽查543
224药监当局对申办者和伦理委员会的稽查543
2241药监当局视察的一般原则543
2242药监当局对申办者的稽查和应对545
2243药监当局对研究机构的稽查和应对549
225电子化临床试验系统的稽查/视察553
226临床试验过程的质量保证要点562
227临床试验中电子档案的稽查565
第23章临床试验药物供应的准备和管理/569刘川
231试验药物的计划和准备569
2311临床试验药物供应计划570
2312试验药物的标签和包装规范577
232试验药物的运送、收讫和储藏587
2321运送和放行文件的准备587
2322运送和收讫过程的监控589
2323试验药物的储藏监督591
233试验药物的管理593
2331试验药物管理手册的准备593
2332试验药物的保管和分发管理594
2333试验药物的计量清点监查和稽查598
2334试验药物的转运、回收和销毁603
234生物样品和试验物质的管理610
第24章临床研究报告格式和管理/612刘川
241临床研究报告的准备和管理612
242临床研究报告的格式内容615
第25章临床试验经费预算和管理/623刘川
251公平市场价值原则623
252临床试验财务计划的管理627
253临床试验项目经费的策划和管理629
2531研究者经费的预算策划和管理630
2532试验项目经费的总预算策划和管理635
第26章临床试验国际药政事务管理和申报要求/642高蓉
261药政规范的培训643
262ICH的通用技术文件643
263欧盟药政GCP指导原则650
2631临床试验项目申请650
2632新药市场授权审批653
2633欧盟药物安全性监管要求655
264按照美国新药申请原则完成国际临床试验656
2641临床试验的药监规范和文件要求656
2642研究药物申请的要求658
2643新药上市申请的要求662
2644简要和补充新药申请的要求669
2645生物药物许可申请671
2646
医疗器械申请672
2647孤本药物申请676
2648药物风险评价和降低策略677
265试验药物早期接触计划679
266世界主要国家和地区临床试验审批程序和时间比较683
第27章临床试验项目的有效管理和操作方法/689刘川
271临床试验项目管理和操作的特性和范畴690
272临床试验项目管理和操作的计划692
273临床试验项目管理和操作的控制697
2731时间顺序的管理和控制698
2732研究费用的管理和控制701
2733研究人员的管理和他们的职责704
2734临床试验项目结束或关闭管理713
274临床试验项目的风险管理715
第28章医疗器械和体外
诊断试剂的临床试验药政要求和管理/720李元念
281医疗器械的定义和分类720
282医疗器械临床试验药政要求和管理723
2821医疗器械的技术文件723
2822临床试验的必需文件和步骤723
2823临床试验方案设计的一般考量727
2824上市后医疗器械临床试验方案设计要点729
283医疗器械临床试验豁免729
2831中国境外企业生产的医疗器械729
2832中国境内企业生产的医疗器械730
284医疗器械和药物临床试验的主要区别比较731
285体外诊断试剂临床试验的药政要求和管理732
2851体外诊断试剂临床试验分类及样本要求732
2852体外诊断试剂技术文件的要求733
2853体外诊断试剂临床试验的设计原则733
2854体外诊断试剂临床试验程序的特点和要求734
参考文献/737
附录1临床试验招募策略计划总结表742
附录2世界各国和地区临床试验药监和伦理委员会审批程序和时间一览表745
附录3国际主要药政规范和指南总结表750
附录4医疗器械产品分类方法
流程图768
中英文术语对照表771
索引781
