商品简介随着人类对生命本质的深入理解以及分子生物学
技术和细胞工程技术的迅猛发展与巨大突破，分子
药物学、分子
医学、分子
药理学，分子
病理学、分子
免疫学、分子毒理学等崭新的学科应运而生，把医学科学引入了一个广阔而美好的发展空间。人体分子基因药物
治疗实质上是一种以预防和治疗人体
疾病为目的，以基因工程和／或细胞工程技术为手段，籍以改变人体细胞中遗传物质为
基础的
生物医学治疗，通过将人正常基因或有治疗作用的基因采用不同的方式导人人体靶细胞，或者以基因为模板
生产有治疗功效的蛋白产品，用以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的。以
基因治疗和干细胞研究为代表的分子基因药物学这一新兴学科，已经成为医学研究领域的热门学科，其诞生使医学研究由传统的针对基因异常导致的各种症状转变为直接针对疾病的根源——异常基因本身，是医学理念的重大突破，为攻克人类重大疾病带来了希望。
基因分子药物学与
现代科学最有活力的其他分子生物学学科一样，取得了令人振奋的飞速发展，迅速增长的文献意味着一个崭新的学科的诞生和知识更新的迅猛。基因治疗的设想可以追溯到20世纪60年代。早在1966年，JoshuaLederber9和EdwardTatum即提出了在基因水平上纠正机体疾病或缺陷的设想，并指出了基因治疗的基本原则。此后，在广泛的实践基础上，基因治疗得到了蓬勃的发展。1977年，MichaelWigler和RichardAxel成功地将TK基因导入哺乳动物细胞，使基因治疗向前迈进了一大步。1979年，FrenchAnder—son则首次利用显微注射基因转导技术纠正了小鼠细胞的遗传缺陷获得成功。20世纪80年代开始基因治疗有了长足进步。l980年，美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)的MartinCline教授将重组DNA导入两个患血液遗传病的病人(意大利和以色列)，但是由于这一实验事先未经学校同意，也未经NIH批准，受到社会舆论的抨击。在这之后不久，权威性的基因治疗伦理
分析报告“GeneTherapyinHumanBeings：WhenIsItEthicaltoBegin?”发表。l982年，美国国会发表了首个关于人类遗传工程的官方分析。1983年，多个研究小组成功的利用逆转录病毒将目的基因导入细胞。第一次体内基因转导的实验发表于1985年，EliGilboa和Anderson利用逆转录病毒载体N2携带示踪基因导入小鼠。1989年，美国NIH正式批准国立
癌症研究所(NCI)和Rosenber9等进行5例示踪基因的人体转移试验。1989年5月22日，5名进行性转移的黑色素瘤患者接受了这项试验。
20世纪90年代是基因治疗的辉煌年代。1990年11月，美国NIH的Blease，Culver和Anderson进行了首例人体基因治疗
临床试验。他们利用逆转录病毒将ADA基因转移到T淋巴细胞中，再回输因腺苷酸脱氨酶突变而引起的复合性免疫缺陷症(ADA缺陷症)的姐妹，这一方法取得了巨大成功，患者免疫力明显提高。自此以后，基因治疗呈现出迅猛发展的态势。l992年，JimWilson利用转染有逆转录病毒(携带LDLrcDNA)的肝实质细胞静脉灌注家族性血胆脂醇过多的患者，开创了靶向内部器官基因治疗的先河。同年，GaryNa—bel利用DNA／脂质体复合物直接注入HLA—B7
肿瘤，首次将非病毒载体应用于临床基因治疗。腺病毒载体、AAV载体介导的第一次临床治疗则分别发表于l993和1995年。l996年，美国基因治疗协会成立，并于1998年在西雅图召开第一次年会。
2000年，AlainFisch—er利用逆转录病毒载体携带γC基因感染造血干细胞，然后将干细胞回输体内治疗患有SCID—Xl病症的
儿童获得成功，这是第一例利用基因治疗治愈患者的报道。同年，基因治疗在肿瘤、心
血管、遗传病上均获得成功。
2004年，第一个基因药物“今又生”在
中国上市，它是利用腺病毒携带p53基因治疗p53缺陷的肿瘤。这也是目前世界上唯一上市的基因药物。
到
2007年1月，世界范围各国批准的基因治疗临床实验项目数已经达到l283项。处于Ⅰ期临床有787项，Ⅰ／Ⅱ期有256项，Ⅱ期为198项，Ⅱ／Ⅲ期为13项，Ⅲ期为19项。在载体方面，以腺病毒应用最多，有324项，占25％；其次为逆转录病毒，有299项，占23％；其他依次为裸露／质粒、脂质体、牛痘病毒、痘病毒、腺相关病毒、疱疹病毒，分别有102、90、86、47、43项；其他类型的基因治疗共89项。选用的治疗基因以抗原最多，有263项，其次为各类细胞因子，有245项，其他依次为抑癌基因(154)、生长因子(104)、自杀基因(102)、缺陷基因(102)、受体(61)，另外还包括标记基因、复制抑制因子、siRNA、寡核苷酸等共251项。针对的疾病绝大多数为肿瘤(854)，依次为
心血管疾病(117)、单基因疾病(108)、
感染性疾病(83)、
神经性疾病(17)、
口腔疾病(12)，其他总和为92项。开展的基因治疗项目数量以美国居首(838)，其次为英国(150)、德国(74)、瑞士(42)、法国(20)、比利时(19)、澳大利亚(17)、加拿大(17)、
日本(16)、意大利(15)、荷兰(13)、中国(8)。在时间上，以1999年开展的项目最多，达到116项，近年来则有赶超之势，
2005年和
2006年批准的基因治疗临床项目分别为98和97项。
然而，基因治疗仍然是一门年轻的学科，它的发展必然经历了“乐观一怀疑一挑战”的过程。l999年发生了首例基因治疗的死亡
案例。严峻的临床实验结果警示着和激励着研究人员必须面对比人类初期预想更为复杂和纷繁的分子药物和基因治疗的安全性和有效性。近年来随着对分子药物研究不断深化，大量研究集中于改进其安全性和有效性，对于携带基因的载体的品种多样性，细胞特异靶向性，功能的专一性，目的基因表达的稳定性，治疗基因表达的可控性，蛋白产品的释放方式，给药途径的采用，免疫问题的祛除与克服，以及要求目的基因表达及其产物释放的时效性，即以分钟
计算而不是以小时计算进而满足体内新陈代谢的生理需要等等皆取得了长足的进展。大规模载体的制备工艺，载体的检测技术，细胞工程，基因改造工程技术日臻成熟。
与此同时，基因治疗和分子药物的概念和内容也在不断地发展和充实，使其
理论与技术越来越能切实贴近临床应用。目前，分子药物治疗中不仅可导人正常基因以纠正遗传性疾病的基因缺陷，也可导入特定的DNA、RNA片段以封闭或抑制特定基因的表达，如出现了利用反义技术和RNA干扰(RNAi)技术治疗肿瘤或病毒感染等疾病。尤其是RNAi技术，不仅可以作为一种研究手段，而且将会是一种非常有力的基因治疗策略。而新近发现的微小RNA(miRNA)不但可能成为癌症、心血管等重大疾病的早期标识物，而且必将成为研究疾病机理并最终战胜疾病的天赐良药。
最近在分子药物学里，与基因治疗的进展交相辉映成趣，干细胞无疑是新近医学研究领域中又一令人振奋的亮点。随着胚胎干细胞、成体干细胞、肿瘤干细胞的分离鉴定技术以及胞内信号通道、自我更新及分化机理的不断发展和更新，基因治疗和干细胞技术的结合为解决体外组织、器官重建、高效获取各种分化细胞以及从肿瘤源头遏制癌症发展等医学难题带来了新希望的曙光，为生物
医药研究开启了一扇崭新的大门。基因治疗具有传统疗法所不具有的独特优势，包括持续给药、靶向性给药等，但是如何尽最大可能发挥基因治疗的优势是摆在众多科学研究者面前的一项任务。越来越多的研究发现多基因联合治疗或者多手段联合治疗具有协同增效作用。因此如何选择合适的基因，或者将基因治疗与化疗、放疗等疗法有机地结合不仅能够降低传统疗法的毒性，更重要的是其具有协同增效的作用。因此，在大力发展基因治疗的同时也不该完全摒弃传统疗法，如何使基因治疗与传统疗法最有效地结合以达到更好的治疗效果是今后基因治疗研究领域的另一个发展方向。
本书深入浅出地介绍了现代基因分子药物学的基本知识范畴与主要科学技术成就，在力求反映本门学科
最新进展的基础上，兼顾知识性和创新性。本书系统地介绍基因分子药物学的概念、范畴、研究方法、特点、用途。本书侧重地介绍21世纪的最新基因分子药物学、基因分子医学工程技术的研究方法、思路、成就、现状、存在问题及其在
临床医学，尤其那些在传统医学上得不到根治疾病上的应用，以及该学科发展方向的前瞻。本书可作为生命科学高年级学生、研究生学习的入门；为从事医学、农学、生命科学领域的科研、教学的工作人员了解与掌握最先进的基因分子药物学技术提供一个新的平台，将有助于研究人员在课题
设计和课题评估时的启示与借鉴。并作为他们在实验操作方面的参考。
目 录1基因药物的构建与制备
2基因表达的调控系统
3分子药物传递途径及纳米颗粒肠道吸收
4适体分子药物学
5基因药物安全性和免疫性
6血友病
诊断与分子治疗
7帕金森病的分子疗法与前瞻
8乙型肝炎的分子治疗
9丙型肝炎病毒分子病毒学
10肝硬化分子治疗
11SARS的分子治疗
12HIV的基因疗法
13
糖尿病基因药物的研发
14颅颌面骨缺损现代医学修复
15肺癌发生机理与分子治疗
16肝癌的新型治疗方法
17结肠癌的分子药物治疗
18干细胞与肿瘤干细胞
