介绍
药物效应的个体多样性及其产生的原因探讨目前国内外对个体化用药的研究与实施及其局限性抗心律失常药物、他汀类降脂药物、香豆素类抗凝药、免疫抑制剂、抗微生物感染药、抗
肿瘤药、抗
神经精神
疾病药物等的基因组学研究现状后基因组时代的
药理学研究
主要作为药理学研究人员的参考用书，也可用作对基因组学感兴趣的相关专业研究人员及研究生的参考用书。
药品在保障人类
健康的事业中有着非常重要的地位。然而，药品在预防和
治疗疾病的过程中又常常显示出种种不尽如人意之处，这是由于每种药物不可能只有一种药理作用，且同种药物用于不同的个体时其作用强度不同，甚至会发生完全不同的反应，以致有些反应会给人类健康带来危害。不同患者对同一剂量的同一药物的反应存在着量与质的差别，即个体差异(interindividualvariability)。多种因素可以导致药物的个体差异，包括遗传因素、生理因素、
病理因素、饮食、药物相互作用等。药物在胃肠道的吸收受到药物的理化性质、生理因素、药物的剂型、食物、药物相互作用、胃肠道疾病等的影响。药物的分布受到药物的理化性质、组织血流速率、生理性屏障、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合等的影响。药物的代谢受到机体内酶的组成和含量、代谢器官的血流速率、血浆蛋白结合率等因素的影响，其中酶的组成、含量和多态性是导致药物个体差异的最重要因素。药物的肾脏排泄受到肾功能、血浆结合率、尿液pH值等因素的影响。两个血药浓度相同的个体可能会有不同的药效，可见个体之间受体的数量和敏感度的差别可导致药效的个体差异。
药物对人体造成的危害从来就没有停止过，近期美国
食品药品监督管理局（FDA）对一些药品发出警告：强生公司和安进公司的三种可以增加红细胞数量的促红细胞生成素产品Procrit、Epogen和Aranesp有增加
癌症和肾病病人的死亡危险。高剂量的促红细胞生成素可导致血栓、心肌梗死、心脏病和肾衰竭；著名的抗流感药物“达菲”可能引起精神错乱、意识混乱和幻觉等严重的副作用，甚至造成死亡；在我国仅用于治疗少儿多动症及皮肤病的匹莫林由于可能导致肝功能衰竭和死亡发出的警告；德国拜耳公司
生产的
手术止血药抑肽酶在使用5年后被发现可导致死亡，且危险的可能性能达到50%；默沙东公司的环氧化酶2抑制剂万络（罗非昔布）和辉瑞公司的西乐葆（塞来昔布）发生确定性心
血管事件的相对危险增加。COX2抑制剂由于会抑制前列腺素I2的产生有可能引起一些意想不到的副反应。这是因为前列腺素I2是一种心脏保护物质。还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等。其实只有对药物作用个体多样性有了充分的认识，才能正确认识那些被认为是有风险的药物。这些药物虽然可以引起有害反应，但并非就要一棒子打死，因为其中很多药物只是对特定的个体产生有害作用，对大多数患者的治疗是有益的。例如美国FDA发现替加色罗引发
心血管疾病的
临床风险较高，令替加色罗全球退市后有一部分肠易激综合征患者就强烈抗议FDA的决定，因为他们的疾病必须依赖替加色罗。一种新药的研发要耗费巨资和相当的时间，应用
现代医学和生物学的理论和
技术使每种药物的治疗更有针对性，尽量不使正在研究开发和已经上市的有效药物夭折，是
医药科学工作者应该努力追求的目标。
在药品的使用环节上，用于判别药物是否能够被放心使用的指标是符合质量
标准，实际上即使是符合质量标准的药品也都存在着不同程度的风险。有人简单地认为只要医生不乱开药，患者不乱吃药就不会造成药品引起的损害。以上事实说明人们对于疾病及药物的认识是远远不够的。长期以来药理学强调药物对机体的选择性，而忽略了机体对药物的选择性，在机体对药物的选择性方面的认识虽然取得了许多进展，但要解决的问题还很多。药物基因组学的发展是建立在现代医学和生物学的理论和技术之上。临床药物基因组学关注由基因差异引起的药物效应的个体多样性。合理用药、个体化用药是人性化、科学化的现代医学的理念。随着药物基因组学的发展及生物新技术的应用，人们对药物作用的个体多样性的认识和了解越来越深入。患者对某些药物的反应率与其基因亚型之间的关系已得到揭示，虽然遗传药理学并不能改善药物的效应，但这种关系能辅助临床人员在使用某一特定药物时，区分患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的药物和最佳剂量成为可能。对医务工作者、患者及患者家属进行药物效应个体多样性的宣传和教育，有利于促进个体化用药知识的普及和尽快实施。实现药物治疗个体化，既是遗传药理学和临床药物
治疗学的发展方向，也具有十分重要的社会意义和经济意义。在临床药理学和敏感、准确、特异、快速的
监测技术迅猛发展的今天，科学的个体化药物治疗已不再只是一个期望。
临床合理用药中的问题越来越多地涉及药物基因组学的知识。医药工作者逐步认识到个体对药物的反应在分子水平存在差异。目前主要采用的测定药物的体液浓度，以药代
动力学原理
计算药代动力学参数，
设计个体化给药方案，仅适用于部分人群。而药物基因组学研究各种基因突变与药效及安全性的关系，为患者或者特定人群寻找合适的药物。本书从临床用药中产生的药物效应个体多样性的现象出发，通过
分析产生药物效应个体多样性的原因及介绍个体化用药的研究与实施现状引入药物基因组学的概念及知识。在此
基础上综合介绍了临床药物基因组学研究现状及展望。本书未详细介绍药物基因组学的概念、方法及药物基因组学与相关学科的交叉关系，只是力求利用基因组学的知识和研究成果解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因。作者的愿望是通过本书的粗浅介绍为一般医药人员了解和学习药物基因组学知识搭一座小桥。使读者初步了解药物基因组学的基本内容和重要意义，引起人们对药物基因组学研究的兴趣和关注。需要说明的是，药物基因组学的知识体系还很不完善，药物基因组学方法在合理用药中的临床应用还需要逐步实现，药物基因组学的发展还有赖于某些尚未掌握的
遗传学事实的被了解和被揭示。为达到将其应用于实际，并且对改善公众健康有帮助的目标，还需要各国相关学科的科技人员的共同努力。
赵晶
2008年1月于昆明第一章药物效应个体多样性的表现
第一节药物效应的影响因素
一、影响药物效应的药物学因素
二、影响药物效应的药动学因素
三、影响药物效应的药效学因素
第二节药物治疗作用的多态性
一、抗哮喘药
二、抗高血压药物
三、抗心律失常药物
四、他汀类降脂药
五、其他药物
第三节药物毒性的个体差异
一、氯氮平引起的致死性粒细胞缺乏症
二、氟尿嘧啶的致命性毒害
三、全身
麻醉药引起的恶性高热
四、药物诱导性系统红斑狼疮（SLE）
五、氨基糖苷类抗生素致聋
六、巯嘌呤的细胞毒性
参考文献
第二章药物效应个体多样性的原因
第一节药物效应的决定因素
一、从药物遗传学到药物基因组学
二、药代动力学
三、药效动力学
第二节药物代谢酶多态性对药物代谢的影响
一、P450的基因多态性与相关药物作用多态性
二、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因多态性与药物作用多态性
三、二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）的基因多态性与药物作用多态性
四、N乙酰转移酶（NAT）
五、谷胱甘肽S转移酶（GST）
六、5脂氧酶（5LOX）
七、次黄嘌呤核苷酸单磷酸脱氢酶（IMPDH）
八、组胺N甲基转移酶
第三节药物转运蛋白多态性影响药物有效浓度
一、药物转运蛋白的结构及主要生理功能
二、药物转运蛋白的基因多态性
三、多药耐药相关蛋白
四、MDR1基因（编码P糖蛋白）多态性
五、编码骨架蛋白的ADD1基因的基因多态性
六、胆固醇酯转移蛋白(CETP)基因
七、钾通道的基因多态性与药物作用多态性
第四节药物结合蛋白多态性决定药物转运与分布
一、白蛋白(HSA)
二、α1酸性糖蛋白（AGP）
三、其他结合蛋白
参考文献
第三章个体化用药的研究与实施及其局限性
第一节个体化用药与合理药物治疗
一、经验治疗的误区
二、个体化给药的重要意义
三、个体化给药的理论基础
四、理想的个体化给药模式
第二节个体化用药的探索实践
一、药物临床试验
二、治疗药物监测（TDM）
三、蹒跚起步的药物遗传学
参考文献
第四章临床药物基因组学研究在合理用药中的应用
第一节临床药物基因组学
第二节临床药物基因组学的研究方法
一、检测某个或某些单核苷酸多态性在不同药效反应人群之间分布频率的
差异
二、基因表达谱的研究
三、差异基因表达解析
第三节抗高血压药的临床药物基因组学研究
一、临床常用的降压药物及其作用靶点
二、常用抗高血压药物的降压机制及遗传学基础
三、各类降压药的主要代谢途径
四、各类降压药物的遗传药理学
第四节抗哮喘药药物基因组学研究
一、糖皮质激素类药物治疗哮喘的疗效多态性
二、β2AR激动剂类药物治疗哮喘的影响因素
三、5LOX抑制剂和LTs受体拮抗剂类药物治疗哮喘的疗效多态性
四、其他哮喘治疗药物的疗效影响因素
第五节他汀类降脂药药物基因组学研究
一、脂质代谢途径及他汀类药物作用靶点
二、影响他汀类药物降脂疗效的靶点多态性
三、他汀类药物代谢与肝药酶多态性
第六节抗心律失常药的药物基因组学研究
一、抗心律失常药物的临床药理学
二、抗心律失常药的致心律失常问题
三、抗心律失常药物作用和毒性产生变异性的原因
第七节香豆素类抗凝药的药物基因组学研究
一、香豆素类抗凝耐受
二、华法林的药动学多态性
三、华法林的药物相互作用
第八节免疫抑制剂的药物基因组学研究
一、HGPRT及TPMT多态性对硫唑嘌呤药效及活性的影响
二、多药耐药(MDR1)基因对免疫抑制剂药物代谢的影响
第九节抗肿瘤药物的临床药物基因组学研究
一、化疗药物与药物代谢酶遗传多态性的关系
二、抗肿瘤药物作用靶点的多态性与靶向性药物的应用
三、DNA修复酶的多态性与肿瘤化疗
第十节抗微生物感染药的临床药物基因组学研究
一、病原微生物功能基因组学的研究及以靶为基础技术的选药方法的
发展
二、病毒基因组的遗传稳定性和变异规律
三、病毒基因组重要编码产物的生物学功能的研究及疫苗与药物的研发
四、其他细菌、衣原体疫苗的研发状况
第十一节抗神经精神疾病药物的临床药物基因组学研究
一、老年痴呆疾病候选基因及其多态性与药物治疗
二、抗老年痴呆病药物的研发
三、抗精神病药物的遗传药理学与合理的药物治疗
参考文献
第五章后基因组时代的药理学
第一节人类基因组计划与后基因组时代
一、人类基因组计划
二、后基因组时代(postgenomicera)
第二节药物蛋白质组学
一、药物蛋白质组学的相关概念
二、药物蛋白质组学(pharmacoprotemics)常用的技术
三、药物蛋白质组学的重要研究内容
第三节药物基因组学的应用
一、药物基因组学研究在药物发现和开发中的应用
二、促进合理化用药
第四节高通量药物筛选技术(HTS)
一、高通量药物筛选的基本过程
二、高通量药物筛选模型
第五节功能可视化技术
一、功能可视化技术的应用
二、功能可视化技术的特点
第六节药效学的反向药理学研究
一、反向药理学
二、反向药理学的应用
第七节药代动力学的insilico研究
一、药物转运体
二、药物代谢酶
第八节针对作用靶点的抗病毒药物的研制
一、抑制病毒与宿主细胞吸附、侵入及脱壳的药物
二、抑制病毒基因组复制的药物作用靶点和药物
三、抑制病毒蛋白翻译后加工的药物作用靶点
四、抑制病毒装配与释放的药物作用靶点和药物
五、抑制HIV病毒整合的药物作用靶点和药物
六、以神经氨酸酶为作用靶点抗流感病毒抑制剂
七、以肌苷单磷酸（IMP）脱氢酶为作用靶点的抑制剂
八、以SAH水解酶为作用靶点的抑制剂
第九节从基因的调控与表达解决细菌耐药性
一、细菌耐药机制
二、对细菌耐药性应采取的对策
第十节针对多个基因的联合分析及基因与环境的相互作用设计
药效
一、基因与环境的相互作用
二、针对多个基因的联合分析
参考文献
第六章基于基因差异的个体化用药
第一节从经验用药到基因导向型个体化用药
第二节不同人种的基因差异图
第三节个体化用药的基因鉴定
第四节个体化用药基因芯片
第五节基因导向个体化用药的实现
第六节
基因治疗药物的研发以及FDA新的指导方针
一、以药物基因组学为基础的靶向治疗药物
二、新生物技术药物
三、FDA新的指导方针
参考文献
